Desde que era un pequeño monstruo y antes de entrar en la universidad, Mike Wazowski (voz de Billy Crystal) ya soñaba con convertirse en un Asustador y él sabía, mejor que nadie, que los mejores asustadores salen de Monstruos University (MU). Pero durante su primer semestre en la MU, los planes de Mike se van al garete al cruzarse con el popular James P. Sullivan, “Sulley” (voz de John Goodman), un Asustador nato. Por culpa de su desenfrenado espíritu competitivo, ambos son expulsados del prestigioso Programa de Sustos de la Universidad. Y para empeorar las cosas, se verán obligados a trabajar juntos con una extraña pandilla de monstruos inadaptados... si es que quieren arreglar su situación.